2013年执业药师药物化学知识点：抗结核药
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执业药师药物化学知识点：抗结核药
抗结核药依据化学结构可分为两类，抗生素类抗结核药物和合成抗结核药物。结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病，因其细胞上存在高度亲水性的类脂，因而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度的稳定性。由于结核杆菌较一般的细菌生长周期长，所以需用药周期长，因而抗结核药物易产生耐药性。
一、抗生素类抗结核药
抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素、硫酸卷曲霉素、利福平、利福喷汀、利福布汀等。
硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate)是个发现的氨基糖苷类抗生素，其结构由链霉胍、链霉糖和Ⅳ一甲基葡萄糖三部分组成。在其分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，但临床上用其硫酸盐。链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。对尿路感染、肠道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。链霉素除具有氨基糖苷类抗生素的毒性外，对肾脏也有毒性。
利福平(Rifampicin)又名甲哌利福霉素。为鲜红色或暗红色结晶性粉末，无臭，无味。在三氯 甲烷(氯仿)中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶，遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。pKa1．7(8一OH)，7．9(N)；水溶液pH为4．0-6．5。
利福平分子中含1，4一萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸 中易在C-N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪二个化合物。利福平作用的靶点是抑制细菌DNA 依赖RNA聚合酶(DDRP)。
利福平体内主要代谢为c－25的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为 利福平的l／8～1／10。在尿中可发现去乙酰化物与葡糖醛酸的结合物。利福平的另一个代谢物为其水 解物3-甲酰基利福霉素SV，它虽然有抗菌活性，但比利福平低。利福平是酶的诱导剂，会增强代谢 酶活性，促进水解。因此，初2周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间 后，血药浓度即能相对稳定。本品代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液 常呈橘红色。
利福平在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。因此，使用该药时，应空腹服用。
利福喷汀(Rifapentine)为利福平哌嗪环上甲基被环戊基取代的衍生物，又名环戊哌利福霉素。利福喷汀的抗菌谱与利福乎相同，对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、某些病毒、衣原体 等微生物有抗菌作用，其抗结核杆菌的作用比利福平强2～l0倍。对沙眼衣原体、厌氧菌的作用与利 福平相似，对葡萄球菌和链球菌的作用不如利福平。
利福喷汀在胃、肠道的吸收缓慢且不完全，口服消除半衰期为l4～20h，主要以原型及代谢物形式自粪便排泄。对人体组织的穿透力强，广泛分布于全身组织及体液，以肝脏中浓度，肾、肺等组织中含量也较高，但不易透过血一脑脊液屏障。主要在肝内酯酶作用下去乙酰化，成为25一去乙酰 利福平。
利福布汀(Rifabutin)是一种半合成利福霉素类药物，与利福平有相似的结构和活性，除具有抗 革兰阴性和阳性菌的作用外，还有抗结核杆菌和鸟分枝杆菌(M.avium)的活性，研究表明，在HIV 感染的淋巴细胞中使用本品0．1μg／ml对92％的逆转录酶有抑制作用。
利福布汀目服后，在胃肠道吸收迅速，3h左右血浆浓度达到峰值，生物利用度约为20％，53％以上通过胃肠道吸收。利福布汀脂溶性高，能广泛地分布于组织细胞中，组织细胞浓度远远高于血浆浓度，口服利福布汀12h后肺组织浓度达血浆浓度的6．5倍；本品清除缓慢，平均半衰期为45h，53％以代谢物的形式从尿液排出，30％通过粪便排泄。
利福布汀与其他抗结核药联合用于分枝杆菌感染所致疾病，如结核及鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染。
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